“以前對于彌漫性大B細胞淋巴瘤的治療，我們的目標是50%-60%的患者獲得治愈，就是做一個‘合格生’；現(xiàn)在有了一些新的藥物，我們就不能只做‘合格生’了，就得去做‘優(yōu)等生’，考試成績要在90分以上?！比鸾疳t(yī)院副院長趙維蒞教授在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪時如是表示。

趙維蒞談及的新藥包括淋巴瘤治療新藥——CD19單抗創(chuàng)新藥Tafasitamab。此前的7月22日上午，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院（海南博鰲研究型醫(yī)院）宣布Tafasitamab正式落地瑞金海南醫(yī)院。瑞金海南醫(yī)院是海南自由貿(mào)易港博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)（下稱“樂城先行區(qū)”）內(nèi)首家公立醫(yī)院，于2021年12月18日投入試運行。樂城先行區(qū)是全國唯一的“醫(yī)療特區(qū)”，也是海南自由貿(mào)易港建設(shè)的重點園區(qū)和重大功能平臺。

據(jù)瑞金海南醫(yī)院方面介紹，大約兩周前，上海瑞金醫(yī)院趙維蒞、李軍民教授團隊及重慶新橋醫(yī)院張曦教授團隊，為來自重慶的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL）患者病情進行線上會診，討論個性化的治療方案。7月12日，該患者抵達該院，上海瑞金醫(yī)院、重慶新橋醫(yī)院、瑞金海南醫(yī)院三方專家第一時間進行多學(xué)科會診（MDT），制定應(yīng)急預(yù)案。充分評估病情后，患者于次日接受了新藥靜脈滴注治療，并已完成三次輸注。

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值得注意的是，這是瑞金海南醫(yī)院亞洲首例血液疾病新藥項目，也是醫(yī)院落地的第三個中國首例新藥項目。

Tafasitamab是全球唯一在美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局均獲批用于治療二線及以上彌漫性大B細胞淋巴瘤的療法。此前的2021年8月，國內(nèi)新藥創(chuàng)制公司諾誠健華醫(yī)藥有限公司（下稱“諾誠健華”，09969.HK）宣布，旗下一家子公司和Incyte公司就一款靶向CD19的Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化的人源化單克隆抗體Tafasitamab在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化簽訂了合作和許可協(xié)議。諾誠健華將獲得Tafasitamab在大中華區(qū)（中國內(nèi)地、香港、澳門和臺灣地區(qū)）在血液瘤和實體瘤開發(fā)及獨家商業(yè)化的權(quán)利。

諾誠健華聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官崔霽松博士對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，“Tafasitamab在樂城先行區(qū)的臨床真實世界數(shù)據(jù)，將有助于這款新藥在國內(nèi)的獲批，相信會給予我們更大的信心?！?/p>

圖片來源：“瑞金海南醫(yī)院 博鰲研究型醫(yī)院”公眾號

淋巴瘤是一種起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，是近百種不同亞型“淋巴瘤家族”的統(tǒng)稱。數(shù)據(jù)顯示，我國每年大約有9.3萬人被診斷為淋巴瘤，每年有超過5萬人死于該病。

淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩類。其中，彌漫性大B細胞淋巴瘤是全世界成人中最常見的非霍奇金淋巴瘤類型，發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤的31％-34％。在亞洲國家，該數(shù)字為40％以上。彌漫性大B細胞淋巴瘤特征在于淋巴結(jié)、脾臟、肝臟、骨髓或其他器官中快速生長，如果不治療，患者的預(yù)期生存期很短。

國際回顧性研究SCHOLAR-1顯示，難治性DLBCL患者至下一治療周期的總緩解率為26%，完全緩解率僅為7%，中位總生存期只有6.3個月。來自中國多中心的REAL-TREND研究也顯示，難治性DLBCL患者的總體緩解率為30%，完全緩解率為9%，中位總生存期只有5.9個月。

趙維蒞表示，以彌漫性大B細胞淋巴瘤為例，“50%-60%的患者可以通過一線的治療方案獲得治愈，剩下40%-50%的患者是復(fù)發(fā)難治的患者。”對這部分患者群體，過去通常采用放化療和造血干細胞移植?！捌渲杏?/3，尤其是復(fù)發(fā)以后，用二線的治療方案能緩解的，可以進行自體造血干細胞移植（ASCT）?！?/p>

她補充道，仍然只有小部分復(fù)發(fā)難治的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者能進行自體造血干細胞移植，“第一，這部分病人一定要對化療非常敏感，這樣做移植才能夠獲得長期的治療；第二，患者年齡也不能太大。”

對趙維蒞等人組成的這一頂級血液病團隊來說，其余2/3的復(fù)發(fā)難治的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者，是他們的臨床關(guān)注重點。近年來，免疫治療、免疫靶向治療、小分子藥物、單克隆抗體、CAR-T等手段被陸續(xù)嘗試。

趙維蒞舉例提到，“有120萬一針的CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法），這也是一種治療的方案，但并不是所有的病人都能夠進行CAR-T治療，需要考慮病人整體的腫瘤負荷、病人身體的狀態(tài)等多種因素?！壁w維蒞長年聚焦高發(fā)侵襲性淋巴瘤的研究工作，并牽頭完成了國內(nèi)第一項CAR-T的注冊臨床研究。

將50%-60%的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者通過一線治療方案治愈，在趙維蒞團隊看來僅僅是“合格生”成績幫助復(fù)發(fā)難治患者實現(xiàn)長期生存的目標，這是團隊成為“優(yōu)等生”的關(guān)鍵。

“就是復(fù)發(fā)難治的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者5年生存率要超過90%，這也是我們?nèi)鸾鹧旱哪繕??！壁w維蒞對澎湃新聞記者表示，“對于這些病人的治愈，我們要根據(jù)發(fā)病機制使用更特異的靶向藥，那么像Tafasitamab這樣一個靶向CD19的一個抗體類藥物，就是一個更好的靶向藥?！?/p>

她同時強調(diào)，“我們希望盡量減少化療，甚至不化療?，F(xiàn)在我們對某些淋巴瘤類型已經(jīng)能做到不化療，但是對于一些惡性程度很高的，我們?nèi)栽诔@個方向努力?！?/p>落地樂城先行區(qū)：進入中國市場的“快車道”

諾誠健華的這款Tafasitamab，系瑞金海南醫(yī)院充分利用樂城先行區(qū)的特許政策引進的特許新藥。得益于“雙國九條”優(yōu)惠政策，樂城先行區(qū)已成為國際創(chuàng)新藥械率先進入中國市場的最主要通道。

Tafasitamab是一種靶向CD19的新型人源化Fc增強單克隆抗體，CD19是多種B細胞惡性腫瘤的一個明確生物標志物。

其Fc結(jié)構(gòu)域進行了修飾（包含2個氨基酸取代S239D和I332E），通過提高對效應(yīng)細胞上激活型FcγRIIIa的親和力，顯著強化了抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP），通過細胞凋亡和免疫效應(yīng)機制介導(dǎo) B 細胞腫瘤的裂解。

截至目前，Tafasitamab是全球唯一在美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局均獲批用于治療二線及以上彌漫性大 B 細胞淋巴瘤的療法。適應(yīng)癥為與來那度胺聯(lián)用，隨后繼續(xù)使用Tafasitamab單藥治療，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性且不適合自體干細胞移植的彌漫性大B細胞淋巴瘤成人患者。并獲得美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)指南推薦。目前國內(nèi)尚無同種療法獲批，也尚無針對該適應(yīng)癥的治療獲批。

據(jù)介紹，Tafasitamab聯(lián)合來那度胺的治療方式進行了一項臨床試驗。在L-MIND研究中，患者接受Tafasitamab和來那度胺進行聯(lián)合使用至12個周期，之后若患者未出現(xiàn)疾病進展則使用Tafasitamab單藥繼續(xù)治療，持續(xù)用藥至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的不良反應(yīng)。在參與該研究的患者中，隨訪至少35個月，總體緩解率（ORR）為57.5%，完全緩解率（CR）高達40%，中位總生存期（mOS）長達33.5個月，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為43.9個月。

在RE- MIND2研究中，對比R-GemOx、BR、Pola-BR、R2方案，Tafasitamab聯(lián)合來那度胺方案治療復(fù)發(fā)難治彌漫性大B細胞淋巴瘤患者，具有總生存期的顯著優(yōu)勢；對比CAR-T療法，Tafasitamab聯(lián)合來那度胺方案則具有相似的生存獲益。

此前的2021年8月17日，諾誠健華和Incyte公司聯(lián)合宣布，諾誠健華旗下一家子公司和Incyte公司就一款靶向CD19的Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化的人源化單克隆抗體Tafasitamab在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化簽訂了合作和許可協(xié)議。

根據(jù)協(xié)議條款，諾誠健華將向Incyte支付3500萬美元首付款。此外，Incyte有資格獲得至多8250萬美元潛在的開發(fā)、注冊和商業(yè)化里程碑付款，以及分級銷售分成。諾誠健華將獲得Tafasitamab在大中華區(qū)（中國內(nèi)地、香港、澳門和臺灣地區(qū)）在血液瘤和實體瘤開發(fā)及獨家商業(yè)化的權(quán)利。

今年的5月26日，諾誠健華宣布，Tafasitamab聯(lián)合來那度胺已經(jīng)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準開展單臂、開放、多中心臨床II期研究。該研究旨在評價Tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療不適合自體干細胞移植條件的復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的安全性和有效性。

對于此次落地海南瑞金醫(yī)院，趙維蒞表示，“很欣喜地看到新型CD19單抗創(chuàng)新藥Tafasitamab正式落地瑞金海南醫(yī)院并惠及第一名亞洲患者。未來，我們將繼續(xù)建立與國際接軌的醫(yī)療服務(wù)體系，積極探索疑難罕見疾病治療新技術(shù)、新藥品、新模式，提高人民健康水平，為實現(xiàn)健康中國的建設(shè)目標做出貢獻?！?/p>

她同時提及，瑞金醫(yī)院始終以國家醫(yī)學(xué)中心創(chuàng)建和公立醫(yī)院高質(zhì)量發(fā)展為己任，攜手海南省人民醫(yī)院在博鰲共建國家區(qū)域醫(yī)療中心，充分利用海南博鰲樂城先行區(qū)政策優(yōu)勢，“致力于將瑞金醫(yī)院打造成全球新藥新械的中國首用者、中國新藥新械的全球推廣者、最佳醫(yī)療看護方案的提供者和世界臨床醫(yī)學(xué)進步的先行者?！?/p>

瑞金海南醫(yī)院黨委書記、院長顧志冬表示，瑞金海南醫(yī)院建設(shè)目標是早日建設(shè)成為國家區(qū)域醫(yī)療中心，實現(xiàn)上海瑞金醫(yī)院“技術(shù)、人才、管理和品牌”平移到海南樂城，解決海南人民“看病不出島”，助力中國人民“看病不出國”。

顧志冬提到，血液科作為瑞金海南醫(yī)院三大學(xué)科群中重要組成學(xué)科，瑞金醫(yī)院長期派駐的執(zhí)行主任游建華主任已經(jīng)到院開展工作。“未來也將有越來越多的專家，通過‘候鳥式’的方式往來于滬瓊之間工作，加速新藥新械落地，解決患者實際需求。”

他對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，目前已有27名專家長期派駐在瑞金海南醫(yī)院?！拔覀兂浞掷萌鸾鸷Ｄ厢t(yī)院和瑞金醫(yī)院的垂直化管理、一體化運營，將來能實現(xiàn)與上海瑞金醫(yī)院的同質(zhì)化醫(yī)療運行。”

樂城先行區(qū)管理局黨委委員、常務(wù)副局長呂小蕾則表示，自樂城管理局成立以來，樂城先行區(qū)在醫(yī)療健康方面跑出了“加速度”，從政策高地邁向了產(chǎn)業(yè)集聚的“平臺高地”。在這個平臺上，藥械企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)、醫(yī)生專家積極參與、緊密協(xié)作，把全球最先進的創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品、技術(shù)和方案帶到樂城，以滿足群眾的健康需求，解決患者用藥的可及性和可支付性。

截至目前，樂城先行區(qū)已引進200種未在國內(nèi)上市創(chuàng)新藥械臨床使用，成為國際創(chuàng)新藥械率先進入中國市場的最主要通道。

值得關(guān)注的是，樂城先行區(qū)還在全國率先開展臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點工作，為國際創(chuàng)新藥械加速進入中國市場提供“綠色通道”，對藥械注冊監(jiān)管改革具有深遠意義。真實世界研究是國家藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃的重要組成部分，也是海南自貿(mào)港的重大制度創(chuàng)新之一。據(jù)樂城先行區(qū)官網(wǎng)近日消息，依托海南試點工作這一“快車道”，已有8個國際創(chuàng)新藥械產(chǎn)品加快獲批上市。

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